GRIN2B


GRIN2B syndroom,
een epileptische encefalopathie.

GRIN2B-c

GRIN2B is een gen dat zit op chromosoom 12p13.1.
GRIN2B staat voor Glutamaat Receptor Ionotropic N-Methyl D-Aspartaat 2B (NMDA)
NMDA is een receptor die ervoor zorgt dat en hoe onze hersencellen met elkaar communiceren.

                                                                  ArabicDutchEnglishFrenchGermanItalianPortugueseRussianSpanish

GRIN2B  wetenschappelijk gezien :

Glutamaat is een aminozuur (neurotransmitter), in dit geval N-D -aspartic zuurEen receptor is het uiteinde van een zenuwcel (synaps) dat de binnenkomende signalen opvangt en herkent. Ionotrope receptoren zijn eiwitten in een celmembraan.  Ze bevatten zowel een ionkanaal, een poortje waar ionen doorheen kunnen stromen, als een receptor.  Zij zijn een bindingsplek waar één specifieke stof aan kan binden. Glutamaat is één van de belangrijkste neurotransmitters in het zenuwselsel en is vooral aanwezig in de hersenschors. Het gen GRIN2B is dus verantwoordelijk voor het goed opvangen van deze neurotransmitters en het goed ‘aansturen’ hiervan. 

Glutamaat werkt stimulerend op de neuronen. Deze neuronen worden weer opgenomen in het steunweefsel rondom de hersenen die rond de zenuwcellen liggen. Het glutamaat moet vervolgens samen met ammoniak omgezet worden naar glutamine. Dit hoort vrij te komen in de ruimte tussen de zenuwcellen. Glutamine kan niet binden aan  Grin2b (de glutamaat receptor) en prikkelt zodoende de zenuwcel niet, maar kan wel binden  aan de zenuwcellen en kan zo weer opnieuw omgezet worden in glutamaat (een gesloten systeem). Glutamine is een aminozuur (neurotransmitter) dat voornamelijk aanwezig in je spieren, hersenen, lever, longen en maagdarmkanaal. Als het glutamaat niet kan worden opgenomen en niet kan worden omgezet in glutamine of GABA (een kalmerende neurotransmitter), dan gaat het opstapelen.  Hierdoor worden de zenuwcellen overmatig geprikkeld. Een teveel aan glutamaat leidt oa tot neurologische problemen zoals hyperactiviteit, rusteloosheid, slapeloosheid, prikkelbaarheid, concentratieverlies en angststoornissen. Wanneer het systeem blijvend hapert en het glutamaat niet opnieuw wordt opgenomen, en dus gaat stapelen, dan krijg je zenuwbeschadiging en kunnen uiteindelijk de zenuwen afsterven.  Het is dus van groot belang dat de glutamine omgezet kan worden in glutamaat omdat de glutamaat de hersenfuncties aanstuurt. Ook moet de glutamine de hoeveelheid GABA verhogen.  GABA is van belang voor de hersenwerking en mentale inspanning (belasting, concentratie, aandacht, geheugen). GABA wordt gemaakt met behulp van vitamine B6. Glutamaat en GABA hebben elkaar dus nodig voor de mentale balans. Glutamaat is stimulerend voor de hersenen, terwijl GABA ontspannend werkt voor de hersenen. Een teveel aan glutamaat (stress) zorgt voor een tekort aan GABA (kalmte). Wanneer je dus een kapot GRIN2B gen (receptor/doorgeefluik) hebt,  dan sta je letterlijk continu ‘aan’ en kan je door de niet goed functionerende receptor niet ‘uitgezet’ worden. Je systeem blijft continu op topsnelheid draaien.

De eerder genoemde ammoniak wordt in de lever omgezet in ureum, dat wordt afgescheiden in de urine. Het glutamaat zorgt voor de afbraak van ammoniak in de hersenen door te binden aan stikstof.  Vrije stikstof in het lichaam kan schadelijk zijn omdat dit ammonia kan vormen wat schadelijk is voor de hersenen. Ook is glutamaat van groot belang voor het DNA en RNA en is het brandstof voor je darmen, witte bloedcellen en belangrijk voor je immuunsysteem:  Als de darmflora niet optimaal is, kunnen de neurotransmitters moeilijker worden aangemaakt. Somberheid ontstaat zodoende niet alleen in de hersenen, maar ook de darmflora geeft de signalen van somberheid af aan de hersenen. Darmproblemen als constipatie of diarree kunnen zo ook leiden tot een tekort aan neurotransmitters.  

Het GRIN2B syndroom eenvoudig uitgelegd: 

Het defecte of gemuteerde GRIN2B-gen (op chromosom 12) speelt een grote rol bij het overbrengen van prikkels in de hersenen. Een verstandelijke beperking en/of ontwikkelingsachterstanden behoren daarom tot belangrijke kenmerken van het GRIN2B syndroom.

GRIN2B valt onder een (infantiele) developmental epileptic encefalopathy. Infantiel staat voor vroeg kinderlijk, epileptische encefalopathie staat voor een moeilijk behandelbare vorm van epilepsie,  in dit geval veroorzaakt door een deletie, mutatie of ander defect op het gen GRIN2B, waardoor er al op zeer jonge leeftijd epilepsie wordt veroorzaakt. Hierdoor kan er (zeer) ernstige hersenschade ontstaan. Behalve epilepsie kunnen o.a. verstandelijke, motorische en ontwikkelingsachterstanden ontstaan. Ook autisme of schizofrenie kan hieraan ten grondslag liggen, dan komt er (meestal) geen epilepsie bij kijken. Niet alle kinderen met het GRIN2B syndroom hebben dus epilepsie.  Er kunnen verschillende mutaties van GRIN2B zijn en ieder mutatie uit zich weer anders. Daarnaast kunnen mutaties een ‘gain of function’ of een ‘loss of function’ werking hebben. Dat wil zeggen dat de receptor dus of overactief of te weinig actief is. Zelfs binnen exact dezelfde mutatie zitten grote verschillen in ontwikkeling. Inmiddels is vast komen te staan dat het ontwikkelingsniveau van kinderen en jongvolwassenen met GRIN2B erg uit elkaar loopt. Onze Bjorn hoort helaas tot de groep die ernstiger is getroffen door de mutatie.

Uiteraard is GRIN2B nog extreem veel complexer dan hierboven uitgelegd, dit is slechts een zeer summiere poging een uitleg te geven van wat er gaande is. De wetenschap is ook nog volop bezig om dit volledig in kaart te brengen:

Onderzoek:

Wetenschappers zijn  nu volop  bezig met alle mogelijke mutaties op de GRIN2B  receptor (en andere gri- aandoeningen, te weten GRIA  <gria1, gria2, gria3, gria4, de zogenoemde AMPA receptors>, GRID  <grid1, grid2, de delta receptors>, GRIK < grik1, grik2, grik3, grik4, grik5, de kainate receptors> en GRIN <grin1, grin2a, grin2b, grin2c, grin2d, grin3a, grin3b, de nmda receptors>) in kaart te brengen middels fuctionele analyses om te bepalen of deze ‘gain of function’ of loss of function’zijn. Bij gain of function  heb je met overactieve neurotransmitters te maken, waardoor de signalen als veel stuiterballen door elkaar heen stuiteren en waardoor geen overdracht plaats kan vinden omdat ze elkaar hierdoor niet correct raken. Bij loss of function heb je te weinig of niet werkzame neurotransmitters, waardoor de signalen niet of  nauwelijks doorgegeven kunnen worden omdat ‘de afstand’ te groot is, er een gatenkaas is ontstaan.

Daarnaast lopen er onderzoeken op bepaalde bestaande medicatie om te bezien op welke vorm van mutatie (gain of loss) mogelijk verbeteringen laten zien om het welbehagen/welbevinden van patiënten met gri-aandoeningen te verbeteren. Te denken valt aan bijvoorbeeld memantine en magnesium. Deze supplementen blijken na onderzoek remmend te werken op  een overactieve receptor  en dus mogelijk geschikt voor een mutatie met gain of function. Na onderzoek zijn hiermee inmiddels ook trials opgestart en deze laten lichte verbeteringen zien bij sommige gebruikers.. Voor mutaties met loss of function worden onderzoek en trials gedaan op bijvoorbeeld l-serine. Hiermee blijkt een lichte verbetering te zien op cognitief gebied, communicatie en soms ook motorisch. Ook het bestaande medicijn piracetam (voor oa alzheimer) laat lichte verbetering zien op het cognitieve vlak en concentratie.   

Ook zijn wetenschappers bezig om te onderzoeken of het mogelijk is om de receptor te repareren middels de CRISPR-Cas-techniek door een fout in een gen eruit te knippen en te vervangen door een nieuw stukje.  Ook is men bezig om een nieuwe CRISPR-techniek – base editing genaamd – te ontwikkelen. Die heeft tot doel de fout in het DNA te repareren zonder te knippen. Theoretisch is dit een veiligere vorm van genetisch editen. DIt staat echter nog in de kinderschoenen en gaat nog jaren duren. Er zal nog een lange weg af te leggen zijn, voordat GRIN2B syndroom ‘genezen’ kan worden. 

Sommige supplementen of medicijnen kunnen enige verlichting en kleine verbeteringen bieden, maar deze mag je niet zomaar nemen. Voor bijvoorbeeld epilepsie dient onderzocht te worden welke medicatie of combinatie bij jouw vorm van epilepsie het beste aanslaat. Sommige kinderen die epilepsie hebben, hebben baat bij een ketogeen dieet ipv medicatie tegen epilepsie. Maar, ook hier geldt, niet zelf aan de slag gaan, maar mbv een (neurologisch) kinderarts of epilepsiecentrum.

Voor ‘losse’ symptomen als obstipatie, reflux, slapen of kwijlen en dergelijke putten artsen uit de gangbare medicatie. Ook zijn veel kinderen gebaat in hun ontwikkeling door fysiotherapie, ergotheratie, logopedie, hydrotherapie, muziektherapie, hippotherapie, shantala massage.

Verdere informatie:

Klik op onderstaande link voor de GRIN2b Awareness Video van de GRIN2b Foundation te bekijken waarin GRIN2b  wordt uitgelegd:
GRIN2b Awareness Video

De volgende  twee links zijn van het eerste Europese GRIN2b Symposium in Barcelona op 29 september 2018:
Video Deel 1
Video Deel 2

Meer informatie over het GRIN2B syndroom is te vinden op o.a. onderstaande sites:
(onderstaande vindt je ook  terug in de diverse categorieën onder de kop ‘van nut’)

Folders GRIN2B syndroom

GRIN2B ziektebeeld

GRIN2B Europe
De Europese GRIN2B organisatie, oprichting 2019

Grin in Nederland
Deze site van een Nederlands ouderpaar met een grin2b kind is helaas nog niet operationeel, maar wel al actief als besloten groep op facebook: FB groep Grin in Nederland
Deze ouders zijn zeer betrokken binnen Grin2b Europe (mede-oprichters) en uiterst bevlogen om verbetering in leef-, welbevinden- en leeromstandigheden voor de grincommunitie te vinden. Zij beschikken over een groot netwerk aan artsen, wetenschappers en grin-communities wereldwijd. Ik heb al een inkijkje in hun website mogen hebben en dit ziet er zeer goed uit. Erg veel informatie over grin-aandoeningen is hier terug te vinden. (Wij zijn medebeheerder van alleen deze facebookgroep).

Stichting Grin syndroom
Website van de in 2021 opgerichte patiëntenorganisatie voor GRIN-aandoeningen. Zij willen de belangen van mensen met een GRIN mutatie in Nederland en België behartigen. Op de website vind je meer informatie over GRIN en de stichting GRIN syndroom

GRIN2B Foundation
De Amerikaanse en eerste GRIN2B organisatie, opgericht in 2017

GRINpatías
De Spaanse GRIN2B verening, oprichting 2019

Maurizio GRIN2A Italia
De Italiaanse GRIN2A verening, opgericht 2020

Grin Brasil
De  GRIN2B vereniging van Brazilië, oprichting 2023

GRIN Portaal
een interactive website voor gezinnen, artsen en onderzoekers die zich toelegt op het begrijpen van grin-gerelateerde aandoeningen.
Het GRIN-portaal staat onder toezicht van Johannes Lemke (Leipzig, Duitsland), Steve Traynelis (Atlanta, VS), Tim Benke (Denver, VS) en Dennis Lal (Cleveland, VS).

CureGRIN
CureGRIN houdt zich bezig met het verbeteren van de levens van mensen over de hele wereld met GRI-aandoeningen (GRIA, GRID, GRIK en GRIN) en hun families door middel van onderzoek, onderwijs en ondersteuning

Simon Searchlight
Simons Searchlight is een internationaal organisatie met als doel de wetenschap te versnellen en de levens van mensen met zeldzame genetische neurologische ontwikkelingsstoornissen te verbeteren.

GRIN2B Disorder Research Foundation
De GRIN2B Disorder Research Foundation (GDRF) is toegewijd aan het vinden van een remedie voor GRIN-genstoornissen. Zij zijn een door ouders gerunde organisatie die onderzoek promoot en financiert en bewustzijn opbouwt.

GRIN groepen op facebook (besloten):

* GRIN Research Discussion Group
* Grin1 Parent Support Group
* Grinsyndroom
* Gigglin Grin1s
* GRIN2A Support Group
* Grin2a NEDERLAND & BELGIE
* Grin2b Foundation
* GRIN2B Europe
* Grin2b Germany
* Associazione Maurizzo Grin2b Italia
* GRIN2B: Simons Searchlight Community
* GRIN2D Support Group
Daarnaast zijn er nog tal van persoonlijke pagina’s/groepen, waaronder die van onze Bjorn.
De pagina’s/groepen van anderen zijn ivm privacy niet genoemd.

Disclaimer
Bovenstaande tekst is geen wetenschappelijke tekst en er kunnen dan ook geen rechten aan worden ontleend. 
Wij, als ouders van een kind met GRIN2B, proberen slechts op onze eigen manier een duidelijk beeld te scheppen wat GRIN2B is 
en hoe het zich (kan) uiten en functioneert